منابع پایان نامه درمورد شیوه های درمانی، کشورهای در حال توسعه، زایمان طبیعی، درمان ضایعات

انسانی سرطانی آلوده به HPV16 و HPV18 در معرض سیدوفوویر قرار گیرند، این ماده می تواند از تکثیر سلولی جلوگیری کند. از IFN-α نیز جهت درمان زگیل های تناسلی استفاده می شود (139). استفاده توام از چندین دارو راهی است که به تازگی جهت درمان اغلب عفونت های ویروسی از جمله پاپیلو ماویروس ها استفاده می شود. اما درمان ضد ویروسی خاصی برای ضایعات HPV وجود ندارد. بیشتر درمان ها برپایه تخریب بافت های آسیب دیده می باشد که در عین حال باعث تخریب بافت های نرمال اطراف نیز می شود. بهبود مقطعی توسط بسیاری از شیوه های درمانی حاصل می گردد اما بهبودی کامل به علت عود ضایعات معمولا وجود ندارد (1). از طرفی بیشتر تغییراتی که در سلولهای گردن رحم توسطHPV ایجاد می شوند، گذرا هستند و 90 درصد آنها به طور خود بخودی در طول 12 تا 36 ماه توسط سیستم ایمنی از بین می‌روند. درمان زگیل های تناسلی بسیار مشکل است و عود در بسیاری از موارد مشاهده می شود که به دو علت است:
اول، شناسایی وسعت عفونت مشکل است ( اغلب ضایعات کوچک مورد توجه قرار نمی گیرند) و دوم، وجود ویروس های نهفته دربافت هایی که از لحاظ بافت شناسی سالم هستند (51).
برخی عوامل مختلف مانند اندازه، مرحله و تظاهرات بافت شناسی تومور، درگیری گره لنفاوی، عوامل خطر ناشی از جراحی و پرتو درمانی و وضعیت بیمار تعیین کننده نوع درمان هستند (9). عامل مهمی که باعث ناکار آمدی درمان می شود عودهای متعدد است که به دلایل زیراتفاق می افتد:
وجود سکانسهای DNA پاپیلوماویروس در اطراف بافتی که به دنبال تخریب از بین رفته اند.
برداشت ناکامل بافت غیر طبیعی.
امکان انتقال عفونت مجدد به وسیله همسرآلوده (39).
درمان هایی که برای تومورهای پیش بد خیم وجود دارد مانند برداشتن با جراحی یا تخریب آن ها با لیزرتواپی یا کرایوتراپی، ممکن است گاهی اوقات منجر به نازایی شود. از آنجائیکه بیشتر زنانی که تحت تاثیر قرار می گیرد، هنوز درسن تولید مثل هستند، روشهای درمانی دیگر تحت بررسی هستند (25). با توجه به معایب و عدم کفایت درمان های موجود، استفاده از واکسن راه کار موثری جهت پیشگیری از عفونت HPV و درمان ضایعات ایجاد شده، می باشد.
2-15- پیشگیری
پیشگیری از عفونت های پاپیلوماویروسی پر خطر باعث کاهش قابل ملاحظه سرطان های گردن رحم و سایر بدخیمی های مربوط به این ویروس می شود. از آنجائیکه بیشتر عفونت ها از طریق جنسی منتقل می شوند بنابراین هر دو جنس باید در سنین جوانی علیه این ویروس واکسینه شوند (7). یکی از روش های پیشگیری از سرطان گردن رحم و ممانعت از عفونت نوزادان، روش پاپ اسمیر جهت غربالگری و استفاده از روش سزارین در مادران آلوده می باشد. یافته های اپیدمیولوژیکی نشان می دهند که پاپیلوماهای حنجره که در نوزادان و کودکان مشاهده می‌شوند از طریق مادران آلوده در هنگام زایمان طبیعی به آنها منتقل شده است. بنابراین استفاده از روش سزارین درهنگام زایمان و مادرانی که از لحاظ HPV تناسلی مثبت می باشند، HPV را در نوزادان کاهش می دهد (1).
2-16- واکسیناسیون
در سال‌های اخیر راهکار واکسیناسیون جهت پیشگیری و درمان تومورهای بدخیم پیشنهاد شده است که شامل سلول های تومور اصلاح ژنتیکی شده، سلول های دندرتیک پالس شده و یا تحریک شده با آنتی ژن‌های مرتبط با تومور، ایمن سازی با پروتئین های محلول یا پپتیدهای ساختگی، ویروس های نوترکیب یا باکتری های کد کننده آنتی ژن های توموری و DNA پلاسمیدی کد کننده آنتی ژن های توموری می‌باشند (141،142). همه این روش های واکسیناسیون ضد توموری، پاسخ های ایمنی اختصاصی را در برابر آنتی ژن های توموری القا می کنند و با تخریب سلول های توموری باعث محافظت بیماری از عود مجدد تومور می شوند. یک خاطره ایمنی ضد توموری پایدار براساس القای جمعیت های وسیع لنفوسیت های Tو B ایجاد می شود که ابتدا آنتی ژن های توموری را شناسایی و سپس با اختصاصیت و قدرت تخریب بالا، علیه آنها واکنش نشان می دهند (141). راهکارهای مختلف بسیاری برای القا پاسخ ایمنی سلولی علیه آنتی ژن های توموری پیشرفت کرده است و واکسن‌های مختلفی برای پیشگیری از عفونت‌های ویروسی استفاده می‌شوند که شامل: واکسن‌های ویروس کشته شده، واکسن‌های حاوی ویروس زنده تخفیف حدت داده شده، واکسن‌های پروتئین های خالص شده، واکسن های ویروس های نوترکیب، واکسن‌های پپتیدی، واکسن‌های DNA و … می باشد. در مورد پاپیلوماویروس انسانی به دلیل عدم وجود سیستم های کشت سلولی و نیز وجود انکوژن‌ها در ژنوم این ویروس ها، استفاده از واکسن های پاپیلوماویروسی زنده تخفیف حدت داده شده یا ویریون های کامل غیر فعال شده که حاوی DNA ویروسی هستند، غیر ممکن به نظر می رسد (26،27). واکسن های پروتئینی خالص شده و واکسن های پپتیدی نیز پروتکل های تولید و تخلیص نسبتا مشکلی دارند و در مورد واکسن های ویروس های نوترکیب نیز علاوه بر پروتکل تولید و تخلیص مشکل، دارای سیستم های تحویل پیچیده ویروسی هستند. به علاوه بسیاری از واکسن های زیر واحدی قادر به القاء پاسخ CTL نیستند و به نگهداری در یخچال نیاز دارند. به هر حال این راهکارها نیز واکسن هایی را ایجاد می کنند که برای جمعیت عمومی مخصوصاً در کشورهای در حال توسعه گران است و نگرانی هایی در مورد سلامت آنها وجود دارد (26،27،28).
2-17- واکسیناسیون علیه HPV
واکسیناسیون علیه پاپیلوماویروس های انسانی به منظور پیشگیری از عفونت و نیز درمان بیماری های پیش بدخیم می تواند ابت
لا و مرگ به دلیل سرطان گردن رحم را کاهش دهد (38،56). عقیده بر این است که واکسن HPV نه تنها باید بتواند از تشکیل جراحات اولیه ممانعت کند بلکه باید درمانی را برای جراحات ایجاد شده نیز فراهم کند. از آنجائیکه آنتی بادی های سیستم ایمنی هومورال می توانند فقط از ایجاد عفونت پیشگیری کنند، پاسخ های ایمنی سلولی علیه پروتئین های اولیه ( داخل سلولی) پاپیلوماویروس می توانند با فراهم کردن فعالیت های سلول های T کمکی (TH) برای تکثیر و تمایز سلول‌های B و یا تمایز سلول های T سلول کش به علاوه با ایجاد سایتو کاین‌های مهار کننده، هر دو عملکرد را انجام دهند. بنابراین در پاسخ هایی که در مراحل پیش بالینی عفونت اتفاق می افتد و نیز پاسخ هایی که بعد از ایجاد جراحات ایجاد می شود ، شرکت دارند (56).
براساس چرخه زندگی پاپیلوماویروس انسانی، سه مرحله مجزا جهت مداخله ایمنی ازلحاظ نظری می تواند وجود داشته باشد:
قبل از اینکه ویروس به سلول های اپی تلیال منتقل شود.
در حین تکثیر ویروس در سلول های پایه.
برای تیپ‌های انکوژن‌ HPV، بعد از اینتگره شدن ویروس، ترانسفورم شدن سلول و ایجاد تومور (38).
برحسب مرحله‌ای که اتفاق افتاده واکسن ‌های پیشگیری کننده HPV جهت جلوگیری از انتقال عفونت و واکسن‌های درمان کننده به منظور جلوگیری از تکثیر ویروس و از بین بردن تومورهای حاصل از HPV‌، طراحی شده‌اند (116).
پژوهشگران درحال بررسی بر روی پنج روش زیر برای برای تولید آنتی ژن های HPV و ارائه آنها به دریافت کننده های واکسن هستند:
واکسن های نوترکیب با وکتور زنده: یک ویروس میزبان بی ضرر یا باکتری هستند که به صورت ژنتیکی برای تولید یک آنتی ژن HPV مهندسی شده اند. پاسخ های سیستم ایمنی هم به ارگانیسم میزبان و هم به آنتی ژن HPV داده می شود (143).
واکسن های پروتئینی و پپتیدی: یک ارگانیسم مثل مخمر به صورت ژنتیکی برای تولید یک پروتئین یا پپتید HPV مهندسی شده است. (همچنین پپتیدهای کوچک به صورت شیمیایی ساخته می شوند) سپس این آنتی ژن خالص می شود و با یک ادجوانت ترکیب می شود تا به راه اندازی سیستم ایمنی کمک کنند (144).
ذرات شبه ویروس(vlps): سلول های کشت داده شده به صورت ژنتیکی برای تولید پروتئین های کپسید HPV مهندسی شده اند که به صورت خود تجمعی به پوسته های تهی یا کپسید تبدیل می شوند وذرات شبه ویروس را شکل می دهند (145).
DNA واکسن ها “Naked”: مواد ژنتیکی HPV به داخل پلاسمید های بیانی یوکاریوتی الحاق می شوند. زمانی که این ساختارهای حلقوی DNA در واکسن استفاده می شود، DNA در سلول های انسانی که آنتی ژن HPV را تولید می کنند، بیان می شود (146).
واکسن خوراکی: گیاهان به صورت ژنتیکی برای بیان آنتی ژن هاب HPV در میوه ها و سبزیجات بیان می شوند. خوردن غذاها منجر به ایمنی زایی در دستگاه گوارش می شود (147).
صرف نظر از روشی که آنها درنظر می گیرند، پژوهشگران باید ابتدا آنتی ژن های HPV که در واکسن های کاندید آنها دخیل هستند را انتخاب کنند. سه دسته از پروتئین های HPV اهداف بالقوه برای واکسن ها هستند وهر یک از آنها در مراحل مختلف عفونت و بیماری بیان می شوند:
1- پروتئین های L1 و L2 :
پروتئین های L1 و L2، در طول فاز عفونت با مولکول های سطح سلول های اپیتلیال انسانی واکنش می دهند تا ویروس بتواند سلول ها را آلوده نماید . از آن جهت که آنها در طول عفونت آغازی حضور دارند و آنتی بادی های خنثی کننده برای هر دو پروتئین کپسیدی تولید می شوند، هدف ایده آل برای یک واکسن پیشگیری کننده هستند.. پروتئین L1 سی برابر بیشتر از L2 روی پوسته ذرات HPV وجود دارند وپاسخ ایمنی به اپی توپ های L1 غالب است (148). بنابراین بیشتر واکسن های کاندید، L1 را بیشتر ازL2 مورد هدف قرار می دهند. هنگامی که HPV به داخل سلول های تومور اینتگره می شود، پروتئین های کپسید در سطح سلول توموری شده حضور ندارند و این بدان معناست که پروتئین های L1 و L2 هدف مناسبی برای یک واکسن درمانی نیستند و برای این منظور پروتئین های E6 و E7 گزینه مناسبی هستند(149).

2- پروتئین های سرطان زای E6 و E7:
پروتئین های سرطان زای E6 و E7، در طول مراحل بعدی بیماری بیان می شوند، آنها به P53 و PRB متصل می شوند که اینها ژن های سرکوب کننده تومورانسانی هستند (149). پروتئین های سرطانی در سرطانی شدن و ترانسفورماسیون سلول های آلوده به HPV درگیرند و برای رشد توموری مورد نیاز هستند (150). آنها هدف واکسن های درمانی هستند که اغلب برای مراحل بعدی بیماری طراحی شده اند.
3- پروتئین های همانندسازی E1 و E2 :
پروتئین های همانندسازی E1 و E2، به منظور همانندسازی در داخل سلول ها قبل از اینکه ویریون به داخل DNA میزبان اینتگره شود، ضروری می باشند(149،150).
به خاطر اینکه E1 وE2 در سطح های بالاتر نسبت به E6 و E7 در پیشرفت یک عفونت HPV بیان می شوند، چندین پژوهشگر پیشنهاد داده اند که آنها ممکن است بهترین هدف برای طراحی یک واکسن درمانی باشند که مراحل اولیه بیماری را درمان می کنند (144،151).
2-17-1- واکسن های نوترکیب با ناقل زنده
استفاده از ارگانیسم های بیماری زای زنده اما ضعیف شده (تخفیف حدت یافته) به عنوان واکسن یک روش قدیمی برای تولید واکسن با مزایای قابل توجه می باشد. تمام ارگانیسم ها یک پاسخ ایمنی قوی را القا می کنند که شامل آنتی بادی و سلول های ایمنی می شوند و به طور کلی باید خیلی کم تزریق شود (152). به دلیل اینکه HPV نمی تواند در کشت رشد کند، پژهشگران ژن های HPV را به باکتری ها و ویروس ها برای ایجاد واکسن های با ناقل زنده نوترکیب اضافه
کردند. این وکتورهای میزبان یک آنتی ژن را همراه با آنتی ژن های خود بیان می کنند که یک پاسخ ایمنی را در برابر هم ناقل و هم HPV تحریک می نماید (143). واکسن های با ناقل زنده نوترکیب دارای مزایایی مشابه واکسن های زنده تخفیف حدت یافته و واکسن زیر واحد هستند، به دلیل اینکه آنها تنها ژن های HPV انتخاب شده را بیان می کنند و نسبتا ایمن به نظرمی رسند. شبیه دیگر واکسن های زنده ی تخفیف حدت یافته، آنها می توانند حفاظت طولانی مدت را تنها با یک تلقیح ایجاد کنند و ایمنی سلولی قوی را به خوبی و به وسیله آنتی بادی تحریک کنند (143).
یک ویروس یا یک باکتری می تواند به عنوان ناقل در یک واکسن با ناقل زنده نوترکیب استفاده شود تا آن جایی که بی ضرر باشد. نکته کلیدی در انتخاب ناقل اینست که قادر باشد انسان ها

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *